一、概述

药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。因残留溶剂会影响产品的安全性，故需对其进行研究。

二、研究方法的建立及方法学验证

在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方法学研究建立合理可行的检测方法。目前，残留溶剂的测定一般采用气相色谱法（GC法），此法具有检测灵敏度较高，选择性较好的特点，且所需的样品用量较少，基本可以满足所有残留溶剂测定的要求。采用GC（气相）法时，需要结合药物和所要检测的溶剂的性质，通过方法学研究确定合适的检测条件。

1、研究方法的建立

1.1 色谱柱选择

按照相似相溶的原理选择色谱柱。毛细管柱有极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂渍适宜固定液的填充柱。测定含氮的碱性有机溶剂时，由于普通气相色谱仪的不锈钢管路、进样器衬管等对有机胺等含氮的碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出的灵敏度降低。通常采用弱极性色谱柱或经碱处理过的色谱柱分析含氮的碱性有机溶剂，如果采用胺分析专用柱进行分析，则效果更好。

1.2 进样方法

GC法包括溶液直接进样和顶空进样两种进样方法。通常情况下，沸点低的溶剂建议采用顶空进样法，沸点高的溶剂可以采用溶液直接进样法，当样品本身对测定有影响时，也建议采用顶空进样法。

1.3 检测器的选择

一般选用FID检测器，对含卤素的有机溶剂如氯仿等，采用ECD检测器可得到更高的灵敏度。通常可根据药物溶剂的残留情况选择合适的检查方法。当需要检查的有机溶剂数量不多，且极性差异较小时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-等温法。当需要检查的有机溶剂数量较多，且极性、沸点差异较大时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-程序升温法；也可选择填充柱或适宜极性的毛细管柱直接进样法。

2、方法学验证

2.1系统适用性试验

柱效：用被测物的色谱峰计算，填充柱法的理论板数应大于1000，毛细管色谱柱的理论板数应大于5000。

分离度：色谱图中被测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。

重复性：以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得被测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差 (RSD) 应不大于5%；以外标法测定时，所得被测物峰面积的相对标准偏差 (RSD) 应不大于10%。

2.2专属性

对各种残留溶剂定位和进行混合溶剂的分离度试验，分离度应大于1.5。同时空白溶剂对被测溶剂无干扰。

2.3线性

至少制备6个浓度（如定限，10%，20%，40%，60%，80%，100%，120%残留溶剂限度水平），相关系数不小于0.99。

2.4检测限和定量限

检测限为信噪比3～5时相应浓度或注入仪器的量。定量测定时需验证定量限，其限度为信噪比10～15时相应浓度或注入仪器的量。定量限应不高于残留溶剂限度的50%。